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Proteínas "Anti-CRISPR" recentemente detalhadas podem ser a chave para uma edição genética segura

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Se você tem prestado atenção aos avanços na medicina genética - e mesmo se não - você provavelmente tem ouvido falar muito sobre uma tecnologia chamada CRISPR recentemente.

É uma nova técnica para edição de genes que tem as vantagens distintas de ser precisa, barata e de ação extremamente rápida, e está conquistando o mundo da pesquisa biológica devido às suas aplicações quase ilimitadas no tratamento de doenças e deficiências.

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Mas, apesar de toda a empolgação em torno dele, o CRISPR ainda tem alguns obstáculos significativos a superar. Por um lado, embora o processo funcione incrivelmente bem em culturas de células e análogos animais simples, ainda não há muitas evidências de que teria o mesmo tipo de eficácia em humanos.

Além disso, embora o direcionamento genético usado no CRISPR seja incrivelmente preciso, a menos que seja realmente perfeito, ainda será algo que poderia colocar o paciente em um risco muito maior de câncer.

Isso acontece porque, sem uma forma de dizer ao sistema CRISPR para parar, é possível que ele continue inserindo o novo gene, ou apenas cortando o DNA do hospedeiro em locais semelhantes o suficiente ao alvo para que fique confuso indefinidamente. E se um desses lugares fizer uma mudança acidental passa a ser um gene supressor de tumor ... Bem, é assim que o câncer acontece.

No entanto, toda a esperança de um futuro sem doenças genéticas não está perdida porque uma nova pesquisa publicada na revista Cell Host & Microbe encontrou quatro novos anti-CRISPR proteínas que poderiam ser usadas para regular o sistema de edição de genes, desligando-o ou ligando-o à vontade e reduzindo muito os riscos de longo prazo.

E uma vez que essas proteínas foram descobertas distribuídas em uma ampla variedade de ambientes, isso também sugere que essas proteínas podem ser muito mais difundidas na natureza do que imaginamos, o que significa que ainda mais refinamento pode ser possível à medida que novas descobertas são feitas.

Percebo que ainda não contei muito sobre o que essas proteínas anti-CRISPR realmente são - vamos consertar isso! Mas antes que possamos chegar ao cerne de como essas coisas funcionam, temos que voltar e rapidamente nos lembrar dos mecanismos e origens da própria CRISPR.

Origem do CRISPR como arma em uma corrida armamentista genética.

o função original de sistemas CRISPR era como um sistema imunológico bacteriano que permite à bactéria lutar contra vírus infectantes chamados fagos (sim, as bactérias podem pegar vírus também, louco certo !?) de uma maneira direcionada.

O desenvolvimento deste sistema de direcionamento altamente fluido para DNA invasivo é o que lhes dá sua natureza programável, e é por isso que os sistemas CRISPR, e em particular o Cas9, estão sendo amplamente implantados na indústria de ciências da vida com o potencial de fornecer terapias genéticas inovadoras. antibióticos e terapias contra a malária.

Curiosamente, nesta guerra de infectar e proteger, os fagos desenvolveram proteínas anti-CRISPR para superar os sistemas CRISPR bacterianos em uma espécie de corrida armamentista evolutiva. Essas proteínas inibem rapidamente o sistema de defesa da bactéria hospedeira, deixando a bactéria vulnerável à infecção e, eventualmente, à destruição pelo vírus invasor.

Assim, essas proteínas altamente específicas também poderiam ser usadas para desativar o sistema CRISPR quando ele está sendo usado terapeuticamente, permitindo aos pesquisadores interromper a interferência genética uma vez que o novo DNA tenha sido inserido, reduzindo o risco de câncer e outras complicações a longo prazo.

Por que estamos apenas descobrindo isso?

Apesar de sua significativa importância biológica, apenas alguns anti-CRISPRproteínas foram descobertas até agora em um subconjunto específico de bactérias. As proteínas anti-CRISPR atuais não são abundantes na natureza e só foram identificadas através do estudo do DNA dos fagos que foram capazes de infectar bactérias que abrigam CRISPR-Cas9.

Usando este método, um confia em ser capaz de cultivar bactérias e fagos que são capazes de infectar e evitar a vigilância do sistema CRISPR Cas9 endógeno especificamente para encontrá-los.

A nova pesquisa da Dinamarca, porém, encontrou uma maneira de tornar o problema de identificação desses genes um pouco mais fácil.

"Usamos uma abordagem diferente que se concentrava na atividade funcional do anti-CRISPR em vez da similaridade da sequência de DNA. Essa abordagem nos permitiu encontrar anti-CRISPRs em bactérias que não podem necessariamente ser cultivadas ou infectadas com fagos. E os resultados são realmente emocionantes, "diz Ruben Vazquez Uribe, pós-doutorado no Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability (DTU).

Como eles fizeram isso?

o pesquisadores identificou os genes anti-CRISPR usando o DNA total de quatro amostras fecais humanas, duas amostras de solo, uma amostra fecal de vaca e uma amostra fecal de porco (ninguém sabe ao certo por que eles estavam tão ansiosos para trabalhar com cocô, mas vamos tentar não juiz).

O DNA foi cortado em pedaços menores e expresso aleatoriamente em um plasmídeo (um pequeno anel de DNA) dentro de uma célula bacteriana. Esta célula continha um circuito genético para a seleção da atividade anti-CRISPR.

Em suma, isso significava que as células contendo um plasmídeo com um potencial gene anti-CRISPR se tornariam resistentes a um determinado antibiótico. Pelo contrário, as células nas quais o plasmídeo não conferisse atividade anti-CRISPR morreriam. Com este sistema, os pesquisadores poderiam facilmente detectar e selecionar DNA com atividade anti-CRISPR e rastreá-lo até sua origem.

Usando esta abordagem de biblioteca meta-genômica, os cientistas foram capazes de identificar onze fragmentos de DNA que contornavam a atividade do Cas9.

Uma caracterização adicional poderia então confirmar a atividade de quatro novos anti-CRISPRs. Uma análise posterior revelou que os genes identificados nas amostras fecais estão de fato presentes em bactérias encontradas em vários ambientes, por exemplo, em bactérias que vivem no intestino de insetos, água do mar e alimentos.

Isso mostra que os genes recém-descobertos estão espalhados em muitos ramos bacterianos na árvore da vida e, em alguns casos, com evidências de que alguns desses genes foram transferidos horizontalmente inúmeras vezes durante a evolução.

"O fato de que os anti-CRISPRs que descobrimos são tão abundantes na natureza sugere que eles são muito úteis e têm um grande significado do ponto de vista biológico", disse Morten Sommer, Diretor Científico do Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability (DTU).

Essas descobertas sugerem que os anti-CRISPRs provavelmente poderiam desempenhar um papel muito mais significativo na interação entre o fago e o hospedeiro do que o que foi sugerido anteriormente.

Espere, por que tudo isso é importante de novo?

As aplicações dos genes anti-CRISPR, agora, visam tornar um melhor edição de gene sistema. Estudos anteriores neste campo demonstraram que as proteínas anti-CRISPR podem ser usadas para reduzir erros, como o corte de DNA em locais fora do alvo, ao fazer a edição do genoma em laboratório.

“Hoje, a maioria dos pesquisadores que usam o CRISPR-Cas9 tem dificuldade em controlar o sistema e a atividade fora do alvo. Portanto, os sistemas anti-CRISPR são muito importantes, porque você deseja poder ligar e desligar o seu sistema para testar a atividade. essas novas proteínas podem se tornar muito úteis ", diz Morten Sommer.

Além disso, os pesquisadores descobriram que as quatro novas proteínas anti-CRISPR parecem ter características e propriedades diferentes. Daqui para frente, será muito empolgante investigar mais a fundo. Isso pode significar que existem proteínas que podem ser adaptadas a certos níveis de expressão ou questões de segurança. Ou ainda o desenvolvimento de proteínas capazes de ligar e desligar o CRISPR a partir de estímulos externos, o que seria extremamente útil.

No final, seja qual for o caminho da pesquisa, há poucas dúvidas de que as proteínas anti-CRISPR terão um grande papel no próximo salto em frente na medicina genética.


Assista o vídeo: Meet the biohacker using CRISPR to teach everyone gene editing (Julho 2022).


Comentários:

  1. Modred

    Não há claro.

  2. Nathraichean

    5 pontos - grau C.

  3. Doramar

    Peço desculpas por interferir ... posso encontrar meu caminho em torno dessa pergunta. Entre vamos discutir.

  4. Dunos

    Só ouse fazê -lo mais uma vez!

  5. Orvil

    É aula!



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